Androgenreseptorantagonist.

L02B B04 (Enzalutamid)



Indikasjoner | Nye metoder | Dosering | Tilberedning | Administrering | Legemiddelfoto | Instruksjonsfilmer | Kontraindikasjoner | Forsiktighetsregler | Interaksjoner | Graviditet, amming og fertilitet | Bivirkninger | Overdosering og forgiftning | Egenskaper og miljø | Oppbevaring og holdbarhet | Andre opplysninger | Utleveringsbestemmelser | Pakninger uten resept | Pakninger, priser og refusjon | Medisinbytte | SPC (preparatomtale)

TABLETTER, filmdrasjerte 40 mg: Hver tablett inneh.: Enzalutamid 40 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171), gult jernoksid (E 172).


Indikasjoner

  • Til behandling av voksne menn med metastatisk hormonsensitiv prostatakreft (mHSPC) i kombinasjon med androgen deprivasjonsbehandling.
  • Til behandling av voksne menn med høyrisiko ikke-metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC).
  • Til behandling av voksne menn med metastatisk CRPC som er asymptomatiske eller mildt symptomatiske etter svikt av androgen deprivasjonsbehandling, der kjemoterapi ennå ikke er klinisk indisert.
  • Til behandling av voksne menn med metastatisk CRPC med sykdomsprogresjon under eller etter behandling med docetaksel.
De regionale helseforetakenes anbefalinger

Onkologi og kolonistimulerende legemidler

Lenke til helseforetakenes anbefalinger betyr ikke at det er inngått en avtale om bruk av legemidlet, men at legemidlet står nevnt i anbefalingen. Avtaleteksten bør konsulteres før forskrivning.


Dosering

Behandling skal innledes og overvåkes av spesialister som har erfaring med medisinsk behandling av prostatakreft.
Anbefalt dose
160 mg (4 tabletter à 40 mg) som 1 enkelt dose daglig. Medisinsk kastrasjon med en LHRH-analog skal fortsettes under behandling av pasienter som ikke er kirurgisk kastrert. Ved toksisitet ≥ grad 3 eller utolererbar bivirkning, bør behandlingen stanses i 1 uke eller til symptombedring til ≤ grad 2, og deretter gjenopptas med samme eller lavere dose (120 mg eller 80 mg) hvis tilrådelig.
Samtidig bruk av sterke CYP2C8-hemmere
Samtidig bruk bør om mulig unngås. Dersom pasienten må bruke en sterk CYP2C8-hemmer, bør enzalutamiddosen reduseres til 80 mg 1 gang daglig. Avbrytes behandlingen med CYP2C8-hemmeren, bør enzalutamiddosen endres tilbake til dosen som ble brukt før initiering av sterk CYP2C8-hemmer.
Glemt dose Dersom pasienten glemmer å ta legemidlet til vanlig tidspunkt, skal forskrevet dose tas så tidlig som mulig etter dette. Ved uteglemt dagsdose, skal behandlingen gjenopptas neste dag med vanlig daglig dose.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (hhv. Child-Pugh A, B eller C). Det er imidlertid sett forlenget t1/2 ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Se for øvrig Interaksjoner.
  • Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet bør utvises ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom.
  • Barn og ungdom: Ikke indisert.
  • Eldre: Ingen dosejustering nødvendig.
Administrering Dosen bør tas til samme tid hver dag. Tabletter: Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses eller deles.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Kvinner som er gravide eller som kan bli gravide.

Forsiktighetsregler

Risiko for krampeanfall: Bruk av enzalutamid er forbundet med krampeanfall. Beslutningen om å fortsette behandlingen hos pasienter som utvikler krampeanfall, skal tas i hvert enkelt tilfelle. Posterior reversibelt encefalopati-syndrom (PRES): Sjeldne tilfeller av PRES er sett. Seponering anbefales ved utvikling av PRES. Samtidig bruk med andre legemidler: Enzalutamid er en potent enzyminduktor og kan gi redusert effekt av mange legemidler. Ved behandlingsoppstart med enzalutamid bør det foretas en gjennomgang av legemidler som brukes samtidig. Samtidig bruk med warfarin- og kumarinlignende antikoagulantia bør unngås. Dersom enzalutamid brukes samtidig med antikoagulant som metaboliseres via CYP2C9 (som warfarin eller acenokumarol), bør INR overvåkes ekstra nøye. Se Interaksjoner og Dosering. Nedsatt lever-​/​nyrefunksjon: Se Dosering. Nylig kardiovaskulær sykdom: Kliniske studier utelukket pasienter med nylig myokardinfarkt (i løpet av de siste 6 månedene) eller ustabil angina (i de siste 3 månedene), hjertesvikt NYHA-klasse III eller IV, unntatt ved venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) på ≥45%, bradykardi eller ukontrollert hypertensjon. Dette bør tas med i betraktningen ved forskrivning. Androgen deprivasjonsterapi kan forlenge QT-intervallet: Ved tidligere historie med eller risikofaktorer for QT-forlengelse, skal nytte-​/​risikoforholdet, inkl. potensiale for torsades de pointes, vurderes før oppstart av behandling. Bruk sammen med kjemoterapi: Sikkerhet og effekt ved samtidig bruk med kjemoterapi er ikke fastslått. Samtidig bruk av enzalutamid har ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken for i.v. docetaksel, men en økning i forekomsten av docetakselindusert nøytropeni kan ikke utelukkes. Overfølsomhetsreaksjoner: Overfølsomhetsreaksjoner manifestert som symptomer som omfatter, men ikke er begrenset til, utslett, ansiktsødem, tungeødem, leppeødem og faryngealt ødem er sett. Alvorlige kutane bivirkninger (SCAR) er sett. Ved forskrivning bør pasienter informeres om tegn​/​symptomer, samt overvåkes nøye mtp. hudreaksjoner. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium i hver tablett, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Har moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, ettersom psykiatriske og nevrologiske bivirkninger, herunder krampeanfall, er rapportert. Ved tidligere krampeanfall eller andre predisponerende faktorer bør det informeres om risikoen ved å kjøre bil eller bruke maskiner.

Interaksjoner

CYP2C8-hemmere: CYP2C8 spiller en viktig rolle i eliminasjonen av enzalutamid og i dannelsen av aktiv metabolitt. Etter oral administrering av den sterke CYP2C8-hemmeren gemfibrozil (600 mg 2 ganger daglig) øker AUC for enzalutamid med 326%, mens Cmax for enzalutamid reduseres med 18%. For summen av ubundet enzalutamid og ubundet aktiv metabolitt øker AUC med 77%, mens Cmax reduseres med 19%. Sterke CYP2C8-hemmere må unngås eller brukes med forsiktighet under enzalutamidbehandling, se Dosering. CYP3A4-hemmere: CYP3A4 spiller en mindre rolle i metaboliseringen av enzalutamid. Etter oral administrering av den sterke CYP3A4-hemmeren itrakonazol (200 mg 1 gang daglig) øker AUC for enzalutamid med 41% mens Cmax er uendret. For summen av ubundet enzalutamid og ubundet aktiv metabolitt, øker AUC med 27%, mens Cmax er uendret. Ingen dosejustering er nødvendig ved samtidig bruk av CYP3A4-hemmere. CYP2C8- og CYP3A4-induktorer: Ingen dosejustering er nødvendig ved samtidig bruk med enzalutamid. Oral administrering av den moderate CYP2C8- og sterke CYP3A4-induktoren rifampicin (600 mg 1 gang daglig) har vist 37% reduksjon av AUC for enzalutamid og aktiv metabolitt. Enzyminduksjon: Enzalutamid er en potent enzyminduktor og øker syntesen av mange enzymer og transportører, og det forventes derfor interaksjon med mange legemidler som er substrater av enzymer eller transportører. Reduksjonen i plasmakonsentrasjonene kan være betydelige, og medføre tap eller reduksjon av klinisk effekt. Det er også risiko for økt dannelse av aktive metabolitter. Enzymer som kan bli indusert omfatter CYP3A i lever og tarm, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 og UGT. Noen transportører kan også bli indusert, f.eks. MRP2 og OATP1B1. In vivo-studier viser at enzalutamid er en sterk CYP3A4-induktor og en moderat CYP2C9- og CYP2C19-induktor. Bruk av enzalutamid (160 mg 1 gang daglig) samtidig med enkeltdoser av sensitive CYP-substrater gir 86% reduksjon i AUC for midazolam (CYP3A4-substrat), 56% reduksjon i AUC for S-warfarin (CYP2C9-substrat) og 70% reduksjon i AUC for omeprazol (CYP2C19-substrat). Det er også mulig at UGT1A1 induseres. Det forventes interaksjoner med visse legemidler som elimineres via metabolisme eller aktiv transport. Hvis terapeutisk effekt har stor betydning for pasienten og dosen ikke enkelt kan justeres basert på overvåkning av effekt eller plasmakonsentrasjon, skal disse legemidlene unngås eller brukes med forsiktighet. Risikoen for leverskader etter bruk av paracetamol forventes å være høyere ved samtidig behandling med enzyminduktor. Grupper av legemidler som kan påvirkes omfatter, men er ikke begrenset til: Analgetika, antibiotika, anticancermidler, antikoagulantia, antiepileptika, antipsykotika, betablokkere, kalsiumkanalblokkere, hjerteglykosider, kortikosteroider, antivirale legemidler mot hiv, hypnotika, immunsuppressiver, protonpumpehemmere, statiner som metaboliseres av CYP3A4, thyreoideapreparater. Det fulle induksjonspotensialet til enzalutamid inntreffer muligens ikke før omkring 1 måned etter behandlingsoppstart, når steady state-plasmakonsentrasjon nås, selv om noen induksjonseffekter kan være synlige tidligere. Ved samtidig bruk av substrater for CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 eller UGT1A1, bør pasienten evalueres for mulig tap av farmakologisk effekt (eller økt effekt ved dannelse av aktive metabolitter) under den 1. behandlingsmåneden med enzalutamid, og dosejustering bør vurderes ved behov. Effekten på enzymene kan vedvare i 1 måned eller lenger etter seponering av enzalutamid, pga. lang t1/2 (5,8 dager). Det kan være nødvendig med gradvis nedtrapping av dosen til legemidlet som gis samtidig ved stans av enzalutamidbehandling. CYP1A2- og CYP2C8-substrater: Enzalutamid (160 mg 1 gang daglig) ga ingen klinisk relevant endring i AUC eller Cmax for koffein (CYP1A2-substrat) eller pioglitazon (CYP2C8-substrat). AUC for pioglitazon øker med 20%, mens Cmax reduseres med 18%. AUC og Cmax for koffein ble redusert med hhv. 11% og 4%. Ingen dosejustering er indisert når et CYP1A2- eller CYP2C8-substrat brukes samtidig med enzalutamid. P-gp-substrater: In vitro-data tyder på at enzalutamid kan være P-gp-hemmer. Ved steady state ga enzalutamid en mild hemming av P-gp hos pasienter med prostatakreft som fikk en enkelt oral dose av probe-P-gp-substratet digoksin før og samtidig med enzalutamid. AUC og Cmax for digoksin økte med hhv. 33% og 17%. Legemidler med smalt terapeutisk vindu som er P-gp-substrater, bør brukes med forsiktighet sammen med enzalutamid, og dosejustering kan være nødvendig for å opprettholde optimale plasmakonsentrasjoner. BCRP-substrater: Ved steady state ga ikke enzalutamid en klinisk relevant endring i eksponering for probe-BCRP-substratet rosuvastatin hos pasienter med prostatakreft som fikk en enkelt oral dose rosuvastatin før og samtidig med enzalutamid. AUC for rosuvastatin gikk ned med 14%, mens Cmax økte med 6%. Ingen dosejustering er nødvendig ved samtidig administrering av et BCRP-substrat. MRP2-, OAT3- og OCT1-substrater: Basert på in vitro-data kan hemming av BCRP og MRP2 (i tarmen) samt OAT3 og OCT1 ikke utelukkes. Teoretisk er det også mulig at disse transportørene induseres, effekten er ukjent. Legemidler som forlenger QT-intervallet: Ettersom androgen deprivasjonsterapi kan forlenge QT-intervallet, må det gjøres en grundig vurdering før samtidig bruk av legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet eller som kan indusere torsades de pointes, slik som antiarytmiske legemidler klasse IA eller III.

Graviditet, amming og fertilitet

Skal ikke brukes av kvinner. Ukjent om enzalutamid eller metabolitter er til stede i sæd. Kondom er derfor påkrevd under og i 3 måneder etter behandling, dersom pasienten er seksuelt aktiv med gravid eller fertil kvinne.
GraviditetKontraindisert hos kvinner som er eller kan bli gravide.
AmmingSkal ikke brukes av kvinner.
FertilitetStudier på hanndyr har vist reproduksjonstoksisitet.

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering​/​Forgiftning

SymptomerPasienten kan ha forhøyet risiko for krampeanfall etter overdose.
BehandlingVed overdosering bør enzalutamidbehandlingen stanses og generell støttende behandling igangsettes, der det tas hensyn til t1/2 på 5,8 dager.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeProstatakreft er androgensensitiv og responderer på hemming av androgenreseptorsignaleringen. Til tross for lave eller udetekterbare nivåer av androgen i serum, fortsetter androgenreseptorsignaleringen å fremme sykdomsprogresjonen. Stimulering av kreftcellenes vekst via androgenreseptoren krever nukleær lokalisering og DNA-binding. Enzalutamid er potent hemmer av androgenreseptorsignaleringen, som blokkerer flere trinn i androgenreseptorsignalveien. Enzalutamid er en kompetitiv androgenreseptorantagonist, hemmer nukleær translokasjon av aktiverte reseptorer og hemmer assosiasjonen mellom den aktiverte androgenreseptoren og DNA, også ved tilfeller av overekspresjon av androgenreseptoren og ved prostatakreftceller som er resistente mot antiandrogener. Enzalutamid reduserer prostatakreftcellenes vekst og kan indusere kreftcelledød og tumorregresjon. Enzalutamid har ikke androgenreseptoragonistaktivitet i prekliniske studier. Det er sett minst 50% reduksjon i PSA-nivået fra baseline i studier.
AbsorpsjonCmax er observert 1-2 timer etter inntak. Basert på en massebalansestudie er oral absorpsjon estimert til å være minst 84,2%. Ved steady state er gjennomsnittlig Cmax for enzalutamid og dets aktive metabolitt hhv. 16,6 μg​/​ml (23% variasjonskoeffisient [CV]) og 12,7 μg​/​ml (30% CV). Mat har ingen klinisk signifikant effekt på eksponeringen for enzalutamid.
Halveringstid5,8 dager.
MetabolismeCYP2C8 spiller en viktig rolle i eliminasjonen av enzalutamid og i dannelsen av aktiv metabolitt. Se Interaksjoner. Enzalutamid er ikke substrat for P-gp eller BCRP.

 

Pakninger, priser og refusjon

Xtandi, TABLETTER, filmdrasjerte:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon Pris (kr) R.gr.
40 mg 112 stk. (blister)
118153

H-resept

33 244,50 C

SPC (preparatomtale)

Xtandi TABLETTER, filmdrasjerte 40 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

24.05.2022


Sist endret: 31.05.2022
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)