Indikasjoner | Nye metoder | Dosering | Tilberedning | Administrering | Legemiddelfoto | Instruksjonsfilmer | Kontraindikasjoner | Forsiktighetsregler | Interaksjoner | Graviditet, amming og fertilitet | Bivirkninger | Overdosering og forgiftning | Egenskaper og miljø | Oppbevaring og holdbarhet | Andre opplysninger | Utleveringsbestemmelser | Pakninger uten resept | Pakninger, priser og refusjon | Medisinbytte | SPC (preparatomtale)

MIKSTUR, suspensjon 20 mg/ml: 1 ml inneh.: Merkaptopurin (6-merkaptopurin) (som monohydrat) 20 mg, aspartam (E 951), natriumetyl- og natriummetylparahydroksybenzoat (E 215 og E 219), sukrose, konsentrert bringebærsaft, xantangummi, kaliumsorbat (E 202), natriumhydroksid, renset vann. Bringebærsmak.


Indikasjoner

Behandling av akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) hos voksne, ungdom og barn.

Dosering

Behandlingen bør overvåkes av lege eller annet helsepersonell med erfaring fra behandling av ALL-pasienter.
Voksne, ungdom og barn
Dosen styres av nøye overvåket hematotoksisitet, og må justeres forsiktig og individuelt i samsvar med anvendt behandlingsprotokoll. Avhengig av behandlingsfase varierer start- og vedlikeholdsdosene vanligvis mellom 25-75 mg​/​m2 kroppsoverflateareal (BSA) pr. dag, men bør være betydelig lavere ved redusert eller manglende tiopurinmetyltransferaseaktivitet (TPMT), se Forsiktighetsregler.
25 mg​/​m2:

BSA (m2)

Dose (mg)

Volum (ml)

0,20-0,29

6

0,3

0,30-0,36

8

0,4

0,37-0,43

10

0,5

0,44-0,51

12

0,6

0,52-0,60

14

0,7

0,61-0,68

16

0,8

0,69-0,75

18

0,9

0,76-0,84

20

1,0

0,85-0,99

24

1,2

1,0-1,16

28

1,4

1,17-1,33

32

1,6

1,34-1,49

36

1,8

1,50-1,64

40

2,0

1,65-1,73

44

2,2

50 mg​/​m2:

BSA (m2)

Dose (mg)

Volum (ml)

0,20-0,23

10

0,5

0,24-0,26

12

0,6

0,27-0,29

14

0,7

0,30-0,33

16

0,8

0,34-0,37

18

0,9

0,40-0,44

20

1,0

0,45-0,50

24

1,2

0,51-0,58

28

1,4

0,59-0,66

32

1,6

0,67-0,74

36

1,8

0,75-0,82

40

2,0

0,83-0,90

44

2,2

0,91-0,98

48

2,4

0,99-1,06

52

2,6

1,07-1,13

56

2,8

1,14-1,22

60

3,0

1,23-1,31

64

3,2

1,32-1,38

68

3,4

1,39-1,46

72

3,6

1,47-1,55

76

3,8

1,56-1,63

80

4,0

1,64-1,70

84

4,2

1,71-1,73

88

4,4

75 mg​/​m2:

BSA (m2)

Dose (mg)

Volum (ml)

0,20-0,23

16

0,8

0,24-0,26

20

1,0

0,27-0,34

24

1,2

0,35-0,39

28

1,4

0,40-0,43

32

1,6

0,44-0,49

36

1,8

0,50-0,55

40

2,0

0,56-0,60

44

2,2

0,61-0,65

48

2,4

0,66-0,70

52

2,6

0,71-0,75

56

2,8

0,76-0,81

60

3,0

0,82-0,86

64

3,2

0,87-0,92

68

3,4

0,93-0,97

72

3,6

0,98-1,03

76

3,8

1,04-1,08

80

4,0

1,09-1,13

84

4,2

1,14-1,18

88

4,4

1,19-1,24

92

4,6

1,25-1,29

96

4,8

1,30-1,35

100

5,0

1,36-1,40

104

5,2

1,41-1,46

108

5,4

1,47-1,51

112

5,6

1,52-1,57

116

5,8

1,58-1,62

120

6,0

1,63-1,67

124

6,2

1,68-1,73

128

6,4

Bytte mellom tablett og mikstur, og omvendt
Merkaptopurin er også tilgjengelig i tablettform. Mikstur og tablett er ikke bioekvivalente med tanke på Cmax, og grundigere hematologisk overvåkning anbefales ved bytte mellom formuleringer.
Kombinasjon med xantinoksidasehemmere
Allopurinol og andre xantinoksidasehemmere reduserer metabolismen av merkaptopurin. Ved samtidig bruk av allopurinol skal kun 1/4 av normal merkaptopurindose administreres. Andre xantinoksidasehemmere bør unngås.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt leverfunksjon: Spesifikke doseanbefalinger kan ikke gis da farmakokinetikk ikke er studert. Redusert startdose bør vurderes pga. potensiell redusert merkaptopurineliminering. Pasienten bør overvåkes nøye for doserelaterte bivirkninger. Merkaptopurin er hepatotoksisk (se Forsiktighetsregler).
  • Nedsatt nyrefunksjon: Spesifikke doseanbefalinger kan ikke gis da farmakokinetikk ikke er studert. Redusert startdose bør vurderes pga. langsommere eliminering av merkaptopurin og dets metabolitter, og dermed større kumulativ effekt. Pasienten bør overvåkes nøye for doserelaterte bivirkninger. Se Forsiktighetsregler.
  • Eldre: Spesifikke studier ikke utført. Overvåkning av lever- og nyrefunksjon anbefales, og dosereduksjon bør vurderes ved nedsatt funksjon.
  • Pasienter med nedarvet NUDT15-gen: Har økt risiko for alvorlig merkaptopurintoksisitet, f.eks. tidlig leukopeni og alopesi. Disse krever som regel en dosereduksjon, spesielt de som er homozygote for NUDT15-varianten. Genotypisk testing av NUDT15-varianter kan overveies før behandlingsoppstart. I alle tilfeller må blodverdiene overvåkes nøye.
Tilberedning​/​Håndtering For detaljert informasjon, se pakningsvedlegg. Hendene skal vaskes før og etter hver administrering. Omsorgspersoner skal bruke engangshansker. Gravide, eller kvinner som planlegger å bli gravide eller ammer, skal ikke håndtere preparatet. Miksturen må redispergeres før administrering ved å riste kraftig i 30 sekunder. 2 doseringssprøyter (én sprøyte gradinndelt til 1 ml og én sprøyte gradinndelt til 5 ml) er vedlagt i pakningen for nøyaktig oppmåling av dosen. Lege eller sykepleier bør vise pasient eller omsorgsperson hvilken sprøyte som skal brukes for å sikre riktig volum.
Administrering Tas oralt. Bør tas om kvelden, pga. døgnvariasjon i farmakokinetikk og effekt. Tas konsekvent med eller uten mat. Skal tas minst 1 time før eller 2 timer etter inntak av melk eller andre meieriprodukter. Pasienten bør drikke vann etter inntak av hver dose, for å sikre nøyaktig og konsistent dosetilførsel.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig bruk av gulfebervaksine.

Forsiktighetsregler

Omsorgspersoner bør unngå at miksturen kommer i kontakt med hud eller slimhinner. Ved kontakt med hud eller slimhinner, må området vaskes umiddelbart og grundig med såpe og vann. Cytotoksisitet og hematologisk overvåkning: Behandling gir benmargssuppresjon med leukopeni og trombocytopeni og, i sjeldnere tilfeller, anemi. Hematologiske parametre bør overvåkes nøye under behandlingen. Leukocytt- og trombocyttnivå fortsetter å falle etter at behandlingen stanses, og behandlingen bør avbrytes umiddelbart ved første tegn på unormalt stort fall. Benmargssuppresjonen er reversibel ved tidlig nok seponering. Arvelig mangel på TPMT-enzymaktivitet: Pasienter med nedarvet liten eller ingen TPMT-aktivitet har risiko for alvorlig toksisitet (rask utvikling av benmargssuppresjon) ved tradisjonelle merkaptopurindoser, og stor dosereduksjon er vanligvis nødvendig. TPMT-genotyping eller -fenotyping kan brukes til å identifisere fraværende eller redusert TPMT-aktivitet. TMPT-testing er ikke påvist å identifisere alle risikopasienter, og nøye hematologisk overvåkning er derfor nødvendig. Optimal startdose ved homozygot mangel er ikke påvist. Problemet med redusert TPMT-aktivitet kan forsterkes ved samtidig administrering av TPMT-hemmere, som olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin. Mulig sammenheng mellom redusert TPMT-aktivitet og sekundær leukemi og myelodysplasi er rapportert ved bruk av merkaptopurin i kombinasjon med andre cytotoksika. Immunsuppresjon: Immunisering ved vaksinering med levende organismer kan gi infeksjon hos immunkompromitterte verter, og immunisering med levende vaksiner er derfor ikke anbefalt. Hepatotoksisitet: Merkaptopurin er hepatotoksisk, og leverfunksjonstester bør overvåkes ukentlig. Hyppigere overvåkning kan være nødvendig ved eksisterende leversykdom, eller ved samtidig bruk av annen potensielt hepatotoksisk terapi. Pasienten bør informeres om å seponere merkaptopurin umiddelbart ved tegn på gulsott. Nyretoksisitet: Under remisjonsinduksjon, når det oppstår rask cellelyse, må urinsyrenivåene i blod og urin overvåkes, da hyperurikemi og​/​eller hyperurikosuri kan utvikles, med risiko for urinsyrenefropati. Hydrering og urinalkalisering kan minimere potensielle nyrekomplikasjoner. Mutagenitet og karsinogenitet: Pasienter som bruker immunsuppressiver har økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom og andre maligniteter, spesielt hudkreft (melanom og ikke-melanom), sarkomer (Kaposis og ikke-Kaposis) og livmorhalskreft in situ. Dette ser ut til å ha en sammenheng med grad og varighet av immunsuppresjon. Avbrytelse av immunsuppresjon kan føre til delvis tilbakegang av lymfoproliferativ sykdom. Et behandlingsregime med flere immunsuppressiver (inkl. tiopuriner) bør derfor brukes med forsiktighet da dette kan føre til lymfoproliferativ sykdom, noen med rapportert dødelighet. En kombinasjon av flere immunsuppressiver gitt samtidig øker risikoen for Epstein-Barr virus (EBV)-relatert lymfoproliferativ sykdom. Økning i kromosomavvik i perifere lymfocytter er sett hos leukemipasienter, hos én pasient med nyrecellekarsinom, og hos pasienter med kronisk nyresykdom behandlet med doser på 0,4-1,0 mg/kg​/​dag. Merkaptopurin er potensielt karsinogent. Teoretisk risiko for karsinogenese bør vurderes. Makrofag aktiveringssyndrom (MAS): Livstruende tilstand som kan oppstå hos de med autoimmune lidelser, og det kan potensielt være en økt mulighet for å utvikle MAS ved merkaptopurinbruk. Ved mistanke om MAS eller dersom MAS oppstår, bør vurdering og behandling startes så tidlig som mulig, og merkatopurin bør seponeres. Legen bør være oppmerksom på symptomer på infeksjon som EBV og cytomegalovirus, ettersom dette er kjente triggere for MAS. Infeksjoner: Pasienter behandlet med merkaptopurin som monoterapi eller i kombinasjon med andre immunsuppressiver, inkl. kortikosteroider, har vist økt følsomhet for virus-, sopp- eller bakterieinfeksjoner, inkl. alvorlig eller atypisk infeksjon, samt virusreaktivering. Infeksjonssykdom og komplikasjoner kan være mer alvorlige hos disse pasientene enn hos ubehandlede. Tidligere eksponering for eller infeksjon med varicella zoster-virus bør tas i betraktning før behandlingsoppstart. Lokale retningslinjer kan overveies, inkl. profylaktisk behandling ved behov. Serologisk testing før behandlingsstart bør overveies ved hepatitt B. Lokale retningslinjer kan overveies, inkl. profylaktisk behandling i tilfeller som er bekreftet positive ved bruk av serologisk testing. Tilfeller med nøytropen sepsis er sett hos pasienter som får merkaptopurin for ALL. Pasienter med NUDT15-variant: Se Dosering. Frekvensen av NUDT15 c.415C>T har en etnisk variasjon på ca. 10% hos de med østasiatisk opphav, 4% ved spansk opphav, 0,2% ved europeisk opphav og 0% ved afrikansk opphav. Barn og ungdom: Tilfeller med symptomatisk hypoglykemi er sett hos barn med ALL. De fleste rapporterte tilfellene var hos barn <6 år eller med lav BMI. Hjelpestoffer: Inneholder aspartam som er fenylalaninkilde; kan være skadelig ved fenylketonuri. Inneholder også natriumetyl- og natriummetylparahydroksybenzoat, som kan gi allergiske reaksjoner (muligens forsinkede). Inneholder sukrose, og bør ikke brukes ved fruktoseintoleranse, glukose-galaktosemalabsorpsjon eller sukrose-isomaltoseinsuffisiens. Langtidsbruk øker faren for karies og tilstrekkelig tannhygiene er viktig.

Interaksjoner

Administrering sammen med mat kan gi redusert systemisk eksponering (lite trolig at dette har klinisk signifikans). Tas i standardisert relasjon til måltid. Melk eller andre meieriprodukter inneholder xantinoksidase, som metaboliserer merkaptopurin. Preparatet skal derfor ikke tas sammen med melk eller andre meieriprodukter. Samtidig administrering av gulfebervaksine er kontraindisert, pga. risikoen for dødelig sykdom hos immunkompromitterte. Vaksinasjon med andre levende vaksiner anbefales ikke til immunkompromitterte. Hemming av antikoagulanteffekten til warfarin er rapportert. Grundigere overvåkning av INR anbefales når orale antikoagulanter administreres samtidig med merkaptopurin. Cytotoksiske midler kan redusere fenytoinabsorpsjonen i tarm. Nøye overvåkning av serumnivået av fenytoin anbefales. Det er mulig at nivåene av andre antiepileptika også kan endres. Serumnivåene av antiepileptika bør overvåkes nøye under behandling med merkaptopurin, og dosejusteringer foretas som nødvendig. Allopurinol reduserer metabolismen av merkaptopurin via xantinoksidase. Ved samtidig bruk av allopurinol skal kun 1/4 av normal merkaptopurindose administreres. Andre xantinoksidasehemmere, som febuksostat, kan også hemme merkaptopurinmetabolismen, og samtidig administrering anbefales ikke, pga. utilstrekkelige data vedrørende dosereduksjon. Aminosalisylatderivater (f.eks. olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin) hemmer TPMT-enzymet, og bør administreres med forsiktighet ved samtidig bruk av merkaptopurin.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetEvidensen for human teratogenisitet er tvetydig. Både seksuelt aktive menn og kvinner bør bruke effektiv prevensjon under behandling, og i minst 3 måneder etter siste dose. Dyrestudier antyder embryotoksiske og embryoletale effekter. Bør ikke gis ved graviditet, eller til kvinner som kan bli gravide, uten grundig nytte-​/​risikovurdering. Premature fødsler og lav fødselsvekt er rapportert etter eksponering av moren. Medfødte misdannelser og spontanaborter er rapportert etter eksponering av mor eller far. Multiple medfødte misdannelser er rapportert etter merkaptopurinbehandling av moren i kombinasjon med andre kjemoterapimidler. En nyere epidemiologisk rapport tyder på at det ikke er økt risiko for tidlig fødsel, lav fødselsvekt ved termin eller medfødte misdannelser etter eksponering under graviditeten. Nyfødte barn eksponert for merkaptopurin under graviditeten bør følges opp mht. forstyrrelser i hematologi og immunsystem.
AmmingMerkaptopurin er identifisert i colostrum og morsmelk ved azatioprinbehandling, og kvinner som får merkaptopurin bør derfor ikke amme.
FertilitetEffekten på fertiliteten er ukjent, men det finnes rapporter om vellykket unnfangelse (for både menn og kvinner) etter at pasienten har fått behandling som barn eller ungdom. Forbigående omfattende oligospermia er rapportert etter eksponering i kombinasjon med kortikosteroider.

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering​/​Forgiftning

SymptomerGastrointestinale effekter, inkl. kvalme, oppkast og diaré, kan være tidlige symptomer på overdose. Størst toksisk effekt på benmargen, noe som fører til myelosuppresjon. Hematologisk toksisitet vil trolig være mer uttalt ved kronisk overdose enn ved ett enkelt inntak. Leverdysfunksjon og gastroenteritt kan også oppstå. Risikoen for overdose øker når xantinoksidasehemmere gis samtidig med merkaptopurin.
BehandlingBlodbildet bør overvåkes nøye og generelle støttetiltak, sammen med egnet blodoverføring, igangsettes om nødvendig. Aktive tiltak (som bruk av aktivt kull eller ventrikkeltømming) er muligens ikke effektive, med mindre prosedyren kan gjennomføres innen 1 time etter inntak.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeMerkaptopurin (6-merkaptopurin) er et inaktivt prodrug som virker som en purinantagonist, men krever celleopptak og intracellulær anabolisme til tioguaninnukleotider for cytotoksisitet. Merkaptopurinmetabolitter hemmer de novo-purinsyntesen og purinnukleotide interkonversjoner. Tioguaninnukleotidene er også innlemmet i nukleinsyrer, og bidrar til cytotoksisk effekt. Kryssresistens finnes vanligvis mellom merkaptopurin og 6-tioguanin.
AbsorpsjonBiotilgjengeligheten til oral merkaptopurin viser betydelig individuell variasjon, noe som trolig skyldes førstepassasjemetabolisme. Ved sammenligning av mikstur og tabletter er formuleringene bioekvivalente mht. AUC, men ikke Cmax. Gjennomsnittlig Cmax for mikstur er 39% (22-58%) høyere enn for tabletter.
FordelingDet går lite merkaptopurin over i cerebrospinalvæsken.
HalveringstidMerkaptopurin: 90 ± 30 minutter. Aktive metabolitter: Ca. 5 timer.
MetabolismeIntracellulær anabolisme av merkaptopurin katalyseres av flere enzymer, og det dannes til slutt tioguaninnukleotider (TGN), men en rekke mellomstadier av TGN dannes underveis.
UtskillelseTilsynelatende clearance er 4832 ± 2562 ml/minutt​/​m2. Den inaktive metabolitten 6-tiourinsyre utskilles i urin. Ca. 7% utskilles uendret innen 12 timer.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 25°C. Hold flasken tett lukket. Holdbarhet etter anbrudd: 56 dager.

 

Pakninger, priser og refusjon

Xaluprine, MIKSTUR, suspensjon:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon Pris (kr) R.gr.
20 mg/ml 100 ml (flaske)
164324

H-resept

2 940,30 C

SPC (preparatomtale)

Xaluprine MIKSTUR, suspensjon 20 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

24.04.2019


Sist endret: 20.02.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)