Lupkynis

Otsuka Pharmaceutical (Otsuka Pharma Scandinavia AB)

Immunsuppressivt middel, kalsineurinhemmer.

KAPSLER, myke 7,9 mg: Hver kapsel inneh.: Voklosporin 7,9 mg, etanol, sorbitol, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Kan inneholde spormengder av soyalecitin.

Indikasjoner

Voksne: I kombinasjon med mykofenolatmofetil for behandling av aktiv lupusnefritt (LN) klasse III, IV eller V (inkl. blandede klasser III/V og IV/V).

Dosering

Anbefalt dose

Anbefalt dose er 3 kapsler (23,7 mg) 2 ganger daglig med 12 timers mellomrom (minimum 8 timer mellom hver dose). Skal brukes i kombinasjon med mykofenolatmofetil. Legen skal vurdere behandlingseffekten etter minst 24 uker, og foreta egnet nytte-/risikoanalyse for fortsatt behandling.

Dosejustering basert på eGFR

Baseline eGFR bør fastsettes før voklosporinbehandlingen starter, og vurderes annenhver uke den første måneden, og deretter hver 4. uke. Ved redusert eGFR til <60 ml/minutt/1,73 m² kreves dosejustering (bekreftet med 2 etterfølgende målinger innen 48 timer), se tabell 1. Ved eGFR ≥60 ml/minutt/1,73 m² kreves ingen dosejustering.
Tabell 1: Anbefalt dosejustering basert på eGFR:

Bekreftet eGFR-reduksjon fra baseline¹	Anbefaling
≥30% reduksjon	Avslutt administrering av voklosporin. Start behandlingen på nytt når eGFR er gjenopprettet, med 1 kapsel (7,9 mg) 2 ganger daglig, og øk slik det tolereres basert på nyrefunksjon.
>20% og <30% reduksjon	Reduser dosen med voklosporin med 1 kapsel (7,9 mg) 2 ganger daglig. Test på nytt innen 2 uker. Hvis eGFR ikke er gjenopprettet, skal dosen reduseres med ytterligere 1 kapsel (7,9 mg) 2 ganger daglig.
≤20% reduksjon	Oppretthold gjeldende dose og overvåk.

¹ Hvis eGFR forblir ≥60 ml/minutt/1,73 m², kreves ingen dosejustering.Det anbefales at pasienter som trenger dosereduksjon vurderes for gjenopprettet eGFR innen 2 uker. For pasienter som har hatt en dosereduksjon pga. redusert eGFR, skal det vurderes å øke dosen med 1 kapsel (7,9 mg) 2 ganger daglig for hver eGFR-måling som er ≥80% av baseline. Startdosen skal ikke overskrides.

Samtidig administrering med moderate CYP3A4-hemmere

Når voklosporin gis samtidig med moderate CYP3A4-hemmere (f.eks. verapamil, flukonazol, diltiazem), må daglig dose reduseres til 2 kapsler (15,8 mg) om morgenen og 1 kapsel (7,9 mg) om kvelden.

Glemt dose Glemt dose skal tas så snart som mulig, men dersom det er gått >4 timer skal neste dose tas til planlagt tid. Den neste dosen skal ikke dobles.

Spesielle pasientgrupper

Nedsatt leverfunksjon: Ved lett og moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A og B) er anbefalt startdose 2 kapsler (15,8 mg) 2 ganger daglig. Bruk anbefales ikke ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C), da effekten ikke er vurdert.
Nedsatt nyrefunksjon: Tett overvåkning av nyrefunksjonen anbefales (se tabell 1). Begrensede data for bruk ved baseline eGFR 30-<45 ml/minutt/1,73 m². Bruk hos disse pasientene anbefales kun hvis fordel er større enn risiko, og med en startdose på 3 kapsler (23,7 mg) 2 ganger daglig. Bruk ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR <30 ml/minutt/1,73 m²) er ikke studert, og anbefales ikke med mindre nytten er større enn risikoen. Ved bruk anbefales startdose 2 kapsler (15,8 mg) 2 ganger daglig.
Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Ingen data.
Eldre: Begrensede data fra pasienter >65 år, og ingen data fra pasienter >75 år. Anbefales ikke hos eldre >75 år.

Administrering Kan tas med eller uten mat. Samtidig inntak av grapefrukt eller grapefruktjuice anbefales ikke. Skal svelges hele.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig administrering av sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin).

Forsiktighetsregler

Lymfom og andre maligniteter: Immunsuppressiver øker risikoen for å utvikle lymfom og andre maligniteter, særlig i huden. Det anbefales å råde pasienten til å unngå ubeskyttet eksponering for sollys og UV-lys. Alvorlige infeksjoner: Immunsuppressiver, inkl. voklosporin, kan øke risikoen for å utvikle bakterielle-, virus-, sopp- og protozoinfeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner som kan være alvorlige/fatale. Pasienten må overvåkes tett for infeksjoner under behandlingen. Hvis det oppstår infeksjon, skal fordelen ved å fortsette med voklosporin vurderes opp mot risikoen. Nyretoksisitet: Bivirkninger med akutt forverring av nyrefunksjon eller eGFR-reduksjon er sett. I de første 4 ukene med behandling er det sett hemodynamiske reduksjoner i eGFR. Dosejustering er da nødvendig. Regelmessig overvåkning av eGFR-nivåer anbefales. Erytroaplasi: Erytroaplasi (pure red cell aplasia - PRCA) er sett hos pasienter behandlet med en annen kalsineurinhemmer. Disse pasientene hadde risikofaktorer for PRCA, som parvovirus B19-infeksjon, en primærsykdom eller samtidige behandlinger forbundet med PRCA. Mekanismen for PRCA som skyldes kalsineurinhemmere er ikke klarlagt. Hvis PRCA oppstår skal seponering vurderes. Hyperkalemi: Hyperkalemi, som kan være alvorlig og kreve behandling, er sett. Samtidig bruk av legemidler forbundet med hyperkalemi, (f.eks. kaliumsparende diuretika, ACE-hemmere, angiotensinreseptorblokkere) kan øke risikoen for hyperkalemi. Det anbefales at pasientens serumkaliumnivåer overvåkes regelmessig under behandlingen. Hypertensjon: Voklosporin kan forverre systemisk hypertensjon. Blodtrykket skal overvåkes annenhver uke den første måneden etter initiering av voklosporin, og deretter som klinisk indisert. Ved klinisk bekymringsverdig økt blodtrykk skal anbefalingene i tabell 2 følges.
Tabell 2: Anbefalinger for behandling av hypertensjon:

Blodtrykk	Anbefaling
Systolisk trykk >130 og ≤165 mm Hg og diastolisk trykk >80 og ≤105 mm Hg	Blodtrykkssenkende behandling kan iverksettes/justeres
Blodtrykk >165/105 mm Hg, med symptomer på hypertensjon	Stopp administrering av voklosporin og iverksett/juster blodtrykkssenkende behandling

QT-forlengelse: Bruk i kombinasjon med andre legemidler kjent for å forlenge QT_C kan gi klinisk signifikant QT-forlengelse. Visse omstendigheter kan øke risikoen for torsades de pointes og/eller plutselig død i forbindelse med bruk av legemidler som forlenger QT_C-intervallet, inkl. bradykardi, hypokalemi eller hypomagnesemi, samtidig bruk av andre legemidler som forlenger QT_C-intervallet samt medfødt forlengelse av QT-intervallet. Nevrotoksisitet: Pasienter som får immunsupprimerende behandling, inkl. voklosporin, har økt risiko for nevrotoksisitet. Pasienten skal overvåkes med tanke på ny utvikling eller forverring av nevrologiske symptomer som anfall, tremor eller tegn/symptomer som kan tyde på posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES), og dosereduksjon eller seponering av voklosporin skal vurderes hvis dette oppstår. Nedsatt leverfunksjon: Bruk ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Se Dosering. Vaksine: Immunsuppressiver kan påvirke responsen på vaksine, og vaksinering under behandling med voklosporin kan være mindre effektiv. Bruk av levende svekkede vaksiner bør unngås. Samtidig behandling med andre legemidler: Samtidig administrering av sterke CYP3A4-hemmere er kontraindisert. Samtidig administrering av moderate eller sterke CYP3A4-induktorer anbefales ikke. Sikkerhet og effekt av voklosporin er ikke fastslått i kombinasjon med syklofosfamid. Hjelpestoffer: Etanol: Inneholder 21,6 mg alkohol (etanol) i hver kapsel. En dose på 23,7 mg voklosporin inneholder 64,8 mg etanol, tilsv. <2 ml øl eller 1 ml vin. Mengden alkohol i dette legemidlet er lav og vil ikke gi merkbare effekter. Sorbitol: Inneholder 28,7 mg sorbitol i hver kapsel. Tilleggseffekt av samtidig administrerte legemidler som inneholder sorbitol (eller fruktose) og inntak av sorbitol (eller fruktose) gjennom dietten skal tas i betraktning. Innholdet av sorbitol i legemidler til oral bruk kan påvirke biotilgjengeligheten av andre legemidler til oral bruk som administreres samtidig. Soyalecitin: Kan inneholde spormengder av soyalecitin. Pasienter som har fått anafylaktiske reaksjoner av soya og peanøtter skal ikke bruke dette legemidlet. Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen/ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Voklosporin metaboliseres av CYP3A4 og er en hemmer av P-gp og OATP1B1 og OATP1B3. Potensial for at andre legemidler påvirker eksponering for voklosporin: Samtidig bruk av legemidler og urtemedisiner kjent for å hemme eller indusere CYP3A4, kan påvirke metabolismen til voklosporin og dermed øke eller redusere voklosporinnivå i blodet. CYP3A4-hemmere: Voklosporineksponering er 18,6 ganger høyere sammen med den sterke CYP3A4-hemmeren ketokonazol. Samtidig administrering med sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin) er kontraindisert. Voklosporineksponering er 2,71 ganger høyere sammen med den moderate CYP3A4-hemmeren verapamil. Reduser dosen til 2 kapsler (15,8 mg) om morgenen og 1 kapsel (7,9 mg) om kvelden ved samtidig administrering av moderate CYP3A4-hemmere (f.eks. verapamil, flukonazol, erytromycin, diltiazem, grapefrukt og grapefruktjuice). Svake CYP3A4-hemmere kan øke voklosporineksponeringen, men ingen in vivo-studier er utført. Ingen dosejustering kreves når voklosporin administreres sammen med svake CYP3A4-hemmere, men ytterligere overvåkning av eGFR anbefales når behandling med en svak CYP3A4-hemmer iverksettes. CYP3A4-induktorer: Voklosporineksponeringen er 87% lavere og C_max er 68% lavere sammen med den sterke CYP3A4-induktoren rifampicin (600 mg 1 gang daglig i 10 etterfølgende dager). Det forventes også at samtidig administrering av flere doser med moderate CYP3A4-induktorer gir klinisk relevant nedgang i voklosporineksponering. Det anbefales ikke å dosere sterke og moderate CYP3A4-induktorer (f.eks. karbamazepin, fenobarbital, rifampicin, johannesurt, efavirenz) samtidig med voklosporin. Svake CYP3A4-induktorer kan også gi redusert eksponering og muligens redusert effekt, men klinisk relevans er ukjent. Potensial for at voklosporin påvirker eksponeringen for andre legemidler: P-gp-substrater: Voklosporin er en hemmer av P-gp. Samtidig administrering av voklosporin med flere doser digoksin øker digoksin C_max og AUC med hhv. 1,51 ganger og 1,25 ganger. Det må utvises forsiktighet ved samtidig administrering av voklosporin med følsomme P-gp-substrater, særlig de med lav terapeutisk indeks (f.eks. digoksin, dabigatraneteksilat, feksofenadin); disse pasientene skal overvåkes på passende måte, som beskrevet i den respektive preparatomtalen. OATP1B1-/OATP1B3-substrater: Voklosporin er en hemmer av OATP1B1- og OATP1B3-transportører. Samtidig administrering av én 40 mg dose simvastatin med 23,7 mg voklosporin 2 ganger daglig økte C_max og AUC av den aktive metabolitten simvastatinsyre (et sensitivt OATP1B1/OATP1B3-substrat) hhv. 3,1 ganger og 1,8 ganger. Eksponeringen av simvastatin (som også er et BCRP-substrat) var upåvirket når det gjelder AUC, men C_max økte med 1,6 ganger, noe som potensielt kan tilskrives en interaksjon mellom intestinal BCRP og voklosporin. Pasienten skal overvåkes mhp. bivirkninger som myopati og rabdomyolyse når OATP1B1/OATP1B3-substrater (f.eks. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin) brukes samtidig med voklosporin. BCRP-substrater: Voklosporin hemmer BCRP in vitro. Det kan ikke utelukkes at voklosporin kan øke konsentrasjonen av BCRP-substrater in vivo. Overvåk bruken av BCRP-substrater der små konsentrasjoner kan gi alvorlig toksisitet (f.eks. rosuvastatin) ved samtidig bruk med voklosporin.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetIngen/begrensede data (utfallet av <300 graviditeter). Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet. Ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon.

AmmingDet er ukjent om voklosporin/metabolitter skilles ut i morsmelk. Data fra dyr har vist utskillelse i melk. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.

FertilitetIngen humane data. I dyrestudier er det sett endringer i hannens reproduksjonskanal.

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Svært vanlige	Anemi
Gastrointestinale
Svært vanlige	Abdominalsmerter (inkl. øvre abdominalsmerter, abdominalt ubehag), diaré
Vanlige	Dyspepsi, gingival hyperplasi (inkl. gingivitt og gingival blødning, hypertrofi og hevelse), kvalme
Hud
Vanlige	Alopesi, hypertrikose (inkl. hirsutisme)
Infeksiøse
Svært vanlige	Øvre luftveisinfeksjon (inkl. viral øvre luftveisinfeksjon)
Vanlige	Gastroenteritt, herpes zoster, influensa, urinveisinfeksjon
Kar
Svært vanlige	Hypertensjon (inkl. økt blodtrykk, økt diastolisk blodtrykk, diastolisk hypertensjon)
Luftveier
Svært vanlige	Hoste
Nevrologiske
Svært vanlige	Hodepine
Vanlige	Anfall, tremor
Nyre/urinveier
Svært vanlige	Redusert GFR (inkl. nedsatt nyrefunksjon, økt kreatinin i blod)
Vanlige	Akutt nyreskade (inkl. nedsatt nyrefunksjon), akutt nyresykdom (inkl. nedsatt nyrefunksjon)
Stoffskifte/ernæring
Vanlige	Hyperkalemi, redusert appetitt

For beskrivelse av utvalgte bivirkninger, se SPC.

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfe	Anemi
Gastrointestinale	Abdominalsmerter (inkl. øvre abdominalsmerter, abdominalt ubehag), diaré
Infeksiøse	Øvre luftveisinfeksjon (inkl. viral øvre luftveisinfeksjon)
Kar	Hypertensjon (inkl. økt blodtrykk, økt diastolisk blodtrykk, diastolisk hypertensjon)
Luftveier	Hoste
Nevrologiske	Hodepine
Nyre/urinveier	Redusert GFR (inkl. nedsatt nyrefunksjon, økt kreatinin i blod)
Vanlige
Gastrointestinale	Dyspepsi, gingival hyperplasi (inkl. gingivitt og gingival blødning, hypertrofi og hevelse), kvalme
Hud	Alopesi, hypertrikose (inkl. hirsutisme)
Infeksiøse	Gastroenteritt, herpes zoster, influensa, urinveisinfeksjon
Nevrologiske	Anfall, tremor
Nyre/urinveier	Akutt nyreskade (inkl. nedsatt nyrefunksjon), akutt nyresykdom (inkl. nedsatt nyrefunksjon)
Stoffskifte/ernæring	Hyperkalemi, redusert appetitt

For beskrivelse av utvalgte bivirkninger, se SPC.

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

Utilsiktet overdose er sett.

SymptomerInkluderer tremor og takykardi. Symptomer på overdose med andre kalsineurinhemmere inkluderer hodepine, kvalme og oppkast, infeksjoner, urtikaria, letargi, endringer i elektrolyttnivå og økt blodureanitrogen samt ALAT.

BehandlingGenerelle støttetiltak og symptomatisk behandling skal iverksettes, inkl. midlertidig stopp av voklosporinbehandlingen og en vurdering av blodureanitrogen-, eGFR- og ALAT-nivå.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeHemmer kalsineurin på en doseavhengig måte opp til en maks. dose på 1 mg/kg. Hemmer lymfocyttproliferasjon, T-celle-cytokinproduksjon og uttrykking av overflateantigener som aktiverer T-cellene.

AbsorpsjonMedian T_max er 1,5 timer (0,75-2 timer). Med doseregime 2 ganger daglig nås steady state etter 6 dager. Ved steady state er gjennomsnittlig C_max og lavpunktverdi før dosering for voklosporin i fullblod hhv. 120 ng/ml (32% CV) og 15 ng/ml (49% CV).

Proteinbinding97%.

FordelingFordeles i stor grad i røde blodceller. Vd_ss/F 2154 liter.

HalveringstidGjennomsnittlig terminal t_¹/₂ ved steady state er ca. 30 timer (24,9-36,5 timer). Gjennomsnittlig tilsynelatende clearance ved steady state (CL_ss/F) etter voklosporin 23,7 mg 2 ganger daglig er 63,6 liter/time (37,5% CV).

MetabolismeMetaboliseres i stor grad, primært av CYP3A4, til oksidative metabolitter.

Utskillelse92,7% gjenfinnes i feces (5% uendret), og 2,1% i urin (0,25% uendret).

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i original blisterpakning for å beskytte mot fuktighet.

Pakninger, priser og refusjon

Lupkynis, KAPSLER, myke:

Styrke	Pakning Varenr.	Refusjon	Pris (kr)	R.gr.
7,9 mg	180 stk. (blister) 114883	H-resept	12 148,80	C

SPC (preparatomtale)

Lupkynis KAPSLER, myke 7,9 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

07/2023

Sist endret: 24.08.2023
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)