Enalapril Sandoz

Sandoz (Sandoz A​/​S)


ACE-hemmer.

C09A A02 (Enalapril)



TABLETTER 2,5 mg, 5 mg, 10 mg og 20 mg: Hver tablett inneh.: Enalaprilmaleat 2,5 mg, resp. 5 mg, 10 mg og 20 mg, laktose. Fargestoff: 10 mg: Rødt jernoksid (E 172). 20 mg: Gult og rødt jernoksid (E 172).


Indikasjoner

  • Behandling av hypertensjon.
  • Behandling av symptomatisk hjertesvikt.
  • Forebyggende behandling av symptomatisk hjertesvikt hos pasienter med asymptomatisk venstre ventrikkeldysfunksjon (ejeksjonsfraksjon ≤35%).

Dosering

Dosen bør tilpasses individuelt. Blodtrykk og nyrefunksjon bør monitoreres nøye både før og etter behandlingsstart da hypotensjon og (mer sjelden) påfølgende nyresvikt er rapportert både før og etter innledende behandling. Serumkalium bør også monitoreres. Hos pasienter som behandles med diuretika, bør dosen av diuretikumet om mulig reduseres før enalaprilbehandling innledes. Hypotensjon som fremtrer etter initialdose indikerer ikke at hypotensjon vil forekomme ved fortsatt bruk, og kontraindikerer derfor ikke videre bruk.
Hypertensjon
Startdose voksne: 5-20 mg 1 gang daglig avhengig av graden av hypertensjon og pasientens tilstand. Ved mild hypertensjon er anbefalt startdose 5-10 mg. Startdose på 5 mg eller lavere, og innledet under medisinsk overvåkning, ved sterkt aktivert renin-angiotensin-aldosteronsystem (f.eks. renovaskulær hypertensjon, salt og​/​eller volumdeplesjon, hjertesvikt eller alvorlig hypertensjon) da kraftig blodtrykksfall kan oppstå etter 1. dose. Diuretikabehandling bør seponeres 2-3 dager før enalaprilbehandling hvis mulig. Startdose på ≤5 mg og monitorering av nyrefunksjon og serumkalium anbefales. Vedlikeholdsdose voksne: 20 mg daglig. Maks. 40 mg daglig. Barn 20-<50 kg: Anbefalt startdose er 2,5 mg 1 gang daglig. Doseringen bør justeres etter pasientens behov til maks. 20 mg daglig. Barn ≥50 kg: Anbefalt startdose er 5 mg 1 gang daglig. Doseringen bør justeres etter pasientens behov til maks. 40 mg.
Hjertesvikt​/​asymptomatisk venstre ventrikkeldysfunksjon
Ved behandling av symptomatisk hjertesvikt brukes enalapril sammen med diuretika og, der hvor det er hensiktsmessig, sammen med digitalis eller betablokkere. Dosen skal gis under nøye medisinsk overvåkning for å bestemme den initiale effekten på blodtrykket. Hvis symptomatisk hypotensjon ikke oppstår eller blir effektivt behandlet etter innledende behandling med enalapril, bør dosen gradvis økes til den vanlige vedlikeholdsdosen. Startdose voksne: 2,5 mg. Anbefalt dosetitrering:

Dag

Dose (mg​/​dag)

1-3

2,5 mg​/​dag1 som enkeltdose

4-7

5 mg​/​dag fordelt på 2 doser

8-14

10 mg​/​dag som 1 dose eller fordelt på 2 doser

15-28

20 mg​/​dag som 1 dose eller fordelt på 2 doser

1Spesielle forholdsregler tas ved samtidig bruk av diuretika eller ved nedsatt nyrefunksjon. Vedlikeholdsdose voksne: Vanligvis 20 mg daglig, gitt som 1 dose eller fordelt på 2 doser. Maks. 40 mg fordelt på 2 doser.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt nyrefunksjon: Vanligvis anbefales lavere doser og​/​eller lengre doseringsintervall. Veiledende skjema:

    ClCR (ml/minutt)

    Startdose (mg​/​dag)

    >30-<80

    5-10 mg​/​dag

    >10-≤30

    2,5 mg​/​dag

    ≤10

    2,5 mg på dialysedager

    Enalaprilat er dialyserbart. Dosering på ikke-dialysedager må tilpasses blodtrykksrespons. Enalapril anbefales ikke hos nyretransplanterte.
  • Barn: Begrenset erfaring vedrørende effekt og sikkerhet ved hypertensjon hos barn >6 år, og ingen erfaring ved andre indikasjoner. Farmakokinetiske data for barn >2 måneder er begrenset. Preparatet er ikke anbefalt til barn ved andre indikasjoner enn hypertensjon. Ikke anbefalt til nyfødte og barn med glomerulær filtrasjonshastighet <30 ml/minutt/1,73 m2 pga. manglende data.
  • Eldre: Dosen bør tilpasses nyrefunksjon.
Administrering Kan tas med eller uten mat. Tabletter 5 mg: Kan deles (delestrek) for å lette svelging, ikke for å dele i like doser. Tabletter 10 mg: Kan deles (delestrek) for å lette svelging, ikke for å dele i like doser. Tabletter 20 mg: Kan deles (delestrek) for å lette svelging, ikke for å dele i like doser.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene eller andre ACE-hemmere. Angioødem i anamnesen relatert til tidligere ACE-hemmerbehandling. Arvelig eller idiopatisk angioødem. 2. og 3. trimester av svangerskapet. Samtidig bruk av preparater som inneholder aliskiren hos pasienter med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (GFR <60 ml/minutt/1,73 m2). Samtidig bruk av sakubitril​/​valsartan pga. økt risiko for angioødem; behandling med enalapril skal ikke initieres før 36 timer etter siste dose med sakubitril​/​valsartan.

Forsiktighetsregler

Symptomatisk hypotensjon: Er sjelden sett hos ukompliserte hypertensive pasienter. Hos hypertensive pasienter som bruker enalapril, vil symptomatisk hypotensjon mest sannsynlig oppstå hos pasienter med volumdeplesjon som følge av f.eks. diuretikabehandling, saltrestriksjon i dietten, dialyse, diaré eller oppkast. Symptomatisk hypotensjon er sett hos pasienter med hjertesvikt med eller uten nedsatt nyrefunksjon. Dette vil mest sannsynlig oppstå hos pasienter med alvorlig hjertesvikt som bruker høye doser av loop-diuretika, med hyponatremi eller nedsatt nyrefunksjon. Hos disse pasientene bør behandlingen innledes under medisinsk overvåkning, og pasienten må følges nøye når dosen av enalapril og​/​eller et diuretikum justeres. Lignende forholdsregler må også tas hos pasienter med iskemisk hjertesykdom eller cerebrovaskulær sykdom hvor kraftig blodtrykksfall kan utløse et hjerteinfarkt eller cerebrovaskulært anfall. Hvis hypotensjon oppstår, bør pasienten legges horisontalt og ved behov gis i.v. infusjon av vanlig natriumkloridoppløsning. En forbigående hypotensiv respons er ikke en kontraindikasjon for fortsatt dosering. Doseringen kan vanligvis gjenopptas uten problemer så snart blodtrykket stiger etter volumøkning. Hos noen pasienter med hjertesvikt, som har normalt eller lavt blodtrykk, kan blodtrykket senkes ytterligere med enalapril. Denne effekten kan forventes og er vanligvis ikke en grunn til å stoppe behandlingen. Hvis symptomatisk hypotensjon utvikles, kan en dosereduksjon og​/​eller seponering av diuretika og​/​eller enalapril bli nødvendig. Aorta- eller mitralklaffstenose​/​hypertrofisk kardiomyopati: ACE-hemmere bør gis med forsiktighet til pasienter hvor passasjen fra venstre ventrikkel er obstruert, og unngås ved kardiogent sjokk og signifikant hemodynamisk obstruksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Nyresvikt er sett primært hos pasienter med alvorlig hjertesvikt eller underliggende nyresykdommer inkl. nyrearteriestenose. Er vanligvis reversibel forutsatt at den oppdages raskt og behandles riktig. Økt blodurea og kreatinin er også rapportert hos noen hypertonikere uten åpenbar preeksisterende nyresykdom. Dosereduksjon og​/​eller seponering av diuretikum og​/​eller enalapril kan være nødvendig, se Dosering. Renovaskulær hypotensjon: Ved bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien til en alenefungerende nyre kan behandling med ACE-hemmere gi økt risiko for hypotensjon og nyresvikt. Tap av nyrefunksjonen kan oppstå ved bare små endringer i serumkreatinin. Hos disse bør behandlingen innledes med lave doser og forsiktig titrering under nøye og skjerpet overvåkning av nyrefunksjonen. Nyretransplanterte: Ingen erfaring, enalaprilbehandling anbefales derfor ikke. Leversvikt: ACE-hemmere har i sjeldne tilfeller vært assosiert med et syndrom som utvikles til fulminant hepatisk nekrose og (noen ganger) død. Pasienter som utvikler gulsott eller sterkt økte leverenzymer bør derfor seponere behandlingen og få tilfredsstillende medisinsk oppfølging. Nøytropeni/agranulocytose: Nøytropeni/agranulocytose, trombocytopeni og anemi er sett. Enalapril bør brukes med ekstrem forsiktighet ved kollagen vaskulær sykdom, ved behandling med immunsuppressiver, allopurinol eller prokainamid, eller en kombinasjon av disse faktorene, spesielt ved preeksisterende nedsatt nyrefunksjon. Noen av disse pasientene utviklet alvorlige infeksjoner som i noen få tilfeller ikke responderte på intensiv antibiotikabehandling. Regelmessig monitorering av hvite blodceller anbefales og pasienten må oppfordres til å rapportere alle tegn på infeksjon. Overfølsomhet​/​angioødem: Angioødem er sett under behandling, og krever øyeblikkelig seponering og relevant overvåkning til pasienten er helt symptomfri. Selv i tilfeller der kun tungen er opphovnet uten at respirasjonen er påvirket, kan forlenget observasjon være påkrevd, da behandling med antihistaminer og kortikosteroider kan være utilstrekkelig. Ved affeksjon av tunge, glottis eller larynks kreves umiddelbart adekvat medisinsk behandling da det i svært sjeldne tilfeller er sett dødsfall pga. luftveisobstruksjon. Dette gjelder spesielt pasienter som har gjennomgått operasjoner i luftveiene. Ved hevelse i tungen, glottis eller strupehodet som med stor sannsynlighet vil føre til luftveisobstruksjon, skal nødvendige tiltak, som kan inkludere s.c. injeksjon av adrenalinoppløsning 1:1000 (0,3-0,5 ml) og​/​eller tiltak for å sikre åpne luftveier, iverksettes omgående. Samtidig bruk av ACE-hemmer med sakubitril​/​valsartan kan gi økt risiko for angioødem og er derfor kontraindisert. Behandling med sakubitril​/​valsartan skal ikke initieres før 36 timer etter siste enalaprildose. Behandling med enalapril skal ikke initieres før 36 timer etter siste dose med sakubitril​/​valsartan. Samtidig bruk med racekadotril, mTOR-hemmere og vildagliptin kan gi økt risiko for angioødem (f.eks. hevelser i luftveiene eller tungen, med eller uten svekket respirasjon). Forsiktighet må utvises ved oppstart av racekadotril, mTOR-hemmere og vildagliptin hos en pasient som allerede bruker en ACE-hemmer. Det er sett en høyere insidens av angioødem blant pasienter av afrikansk opprinnelse som fikk ACE-hemmere enn blant andre pasienter. Pasienter med angioødem i anamnesen som ikke er relatert til ACE-hemmere, kan ha en økt risiko for å utvikle angioødem ved bruk av en ACE-hemmer. Anafylaktiske reaksjoner ved desensibilisering med insektgift (Hymenoptera): Livstruende anafylaktiske reaksjoner ved samtidig behandling med ACE-hemmer har forekommet sjeldent i forbindelse med desensibilisering med insektgift. De samme pasientene unngikk reaksjon hvis ACE-hemmeren ble midlertidig seponert før desensibiliseringen. Anafylaktiske reaksjoner ved LDL-aferese: Anafylaktiske reaksjoner, hos pasienter som gjennomgår LDL-aferese med dekstransulfat samtidig som de behandles med ACE-hemmer er sett sjeldent og kan unngås ved å midlertidig seponere ACE-hemmer før hver aferese. Hemodialysepasienter: Anafylaktiske reaksjoner er sett hos pasienter som ble dialysert med høypermeable membraner (f.eks. AN69) og samtidig ble behandlet med ACE-hemmer. Hos disse bør en annen type dialysemembran eller en annen gruppe antihypertensiver vurderes. Hypoglykemi: Diabetikere bør informeres om å være svært oppmerksom på hypoglykemi, særlig de første behandlingsmånedene. Hoste: Er rapportert ved bruk av ACE-hemmere. Karakteristisk sett ikke-produktiv, vedvarende, og opphører ved seponering. ACE-hemmer-indusert hoste må tas i betraktning ved differensialdiagnose av hoste. Kirurgi​/​anestesi: Enalaprilat kan blokkere angiotensin II-dannelsen sekundært til kompensatorisk reninfrigjøring, og hypotensjon kan oppstå under større kirurgiske inngrep eller ved anestesi med midler som gir blodtrykkssenkning. Dette kan korrigeres ved økning av plasmavolumet. Hyperkalemi: ACE-hemmere kan forårsake hyperkalemi da de hemmer frigjøring av aldosteron. Kan forekomme hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, ved forverring av nyrefunksjon, alder >70 år, som har diabetes mellitus, interkurrente lidelser, særlig dehydrering, akutt hjertedekompensasjon, metabolsk acidose og​/​eller ved samtidig bruk av kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd (inkl. salterstatninger), eller ved samtidig bruk av legemidler som er assosiert med økning i serumkalium (f.eks. heparin, trimetoprim eller trimetoprim-sulfa (også kjent som trimetoprim​/​sulfametoksazol), og spesielt aldosteronantagonister eller angiotensinreseptorblokkere. Kaliumsparende diuretika og angiotensinreseptorblokkere bør brukes med forsiktighet hos pasienter som bruker ACE-hemmere. Serumkalium og nyrefunksjon bør overvåkes. Dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS): Samtidig bruk av ACE-hemmere, angiotensin-II reseptorantagonister eller aliskiren er ikke anbefalt da slik bruk er vist å gi økt risiko for hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkl. akutt nyresvikt). Dersom dobbel blokade av RAAS vurderes som absolutt nødvendig, må det skje under overvåkning av spesialist og hyppig oppfølging av nyrefunksjon, elektrolytter og blodtrykk. ACE-hemmere og angiotensin-II reseptorantagonister bør ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati. Etnisitet: ACE-hemmere senker ikke blodtrykket like effektivt hos pasienter av afrikansk opprinnelse pga. en høyere prevalens av mulig lavere reninnivåer hos hypertonikere av afrikansk opprinnelse. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium i hver tablett, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Svimmelhet og tretthet kan forekomme.

Interaksjoner

Legemidler som øker risikoen for angioødem: Samtidig bruk av ACE-hemmere og sakubitril​/​valsartan er kontraindisert, og samtidig bruk av ACE-hemmere og racekadotril, mTOR-hemmere og vildagliptin kan gi økt risiko for angioødem. Dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS): Dobbel blokade av RAAS ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin-II reseptorantagonister eller aliskiren er forbundet med høyere frekvens av bivirkninger som hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkl. akutt nyresvikt), sammenlignet med behandling med ett enkelt legemiddel som påvirker RAAS. Andre antihypertensiver: Økt blodtrykksenkende effekt ved bruk sammen med andre antihypertensiver, nitroglyserin, andre nitrater eller vasodilatorer. Kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd, kaliumholdige salterstatninger eller andre legemidler som kan øke serumkalium: Kan føre til signifikant økning av serumkalium. Samtidig bruk av andre legemidler som øker serumkalium er ikke anbefalt. Er samtidig bruk indisert, må legemidlene brukes med forsiktighet og med hyppig overvåkning av serumkalium. Ved samtidig bruk av ciklosporin eller heparin anbefales overvåkning av serumkalium. Diuretika (tiazider eller loop-diuretika): For å forhindre hypotensjon ved tidligere diuretikabehandling kan diuretikumet seponeres, væske- eller saltinntak økes, ev. innlede enalaprilbehandlingen med lavere doser. Litium: Samtidig bruk er generelt ikke å anbefale. Litiumclearance kan bli redusert. Dersom litiumsalter skal gis, bør litiumnivået i serum undersøkes nøye. TCA/antipsykotika/anestetika: Visse anestesimidler, TCA og antipsykotika kan gi ytterligere reduksjon av blodtrykket. Sympatomimetika: Kan redusere antihypertensiv effekt av ACE-hemmere. Antidiabetika: Kan føre til økt hypoglykemisk effekt og risiko for hypoglykemi. Dette er mest uttalt de første behandlingsukene og ved nedsatt nyrefunksjon. NSAID, inkl. selektive COX-2-hemmere: Kan redusere den blodtrykkssenkende effekten og i tillegg øke serumkalium og forverre nyrefunksjonen. Akutt nyresvikt kan forekomme i tilfeller med nedsatt nyrefunksjon (f.eks. eldre, væskemangel, diuretikabehandling). Disse effektene er vanligvis reversible. Enalapril kan trygt brukes samtidig med acetylsalisylsyre (kardiologiske doser), trombolytika og betablokkere. Gull: Nitritoide reaksjoner (inkl. ansiktsrødme, kvalme, oppkast og hypotensjon) er i sjeldne tilfeller rapportert ved samtidig behandling med injiserbart gull (natriumaurotiomalat). Alkohol: Forsterker den antihypertensive effekten.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetIkke anbefalt i 1. trimester og kontraindisert i 2. og 3. trimester. Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere med at eksponering for ACE-hemmere i 1. trimester fører til økt risiko for teratogenese, men en svakt økt risiko kan ikke utelukkes. Med mindre fortsatt bruk av ACE-hemmere anses som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet bytte til alternativ antihypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil. Hvis graviditet påvises, bør behandling med ACE-hemmere stanses umiddelbart og hensiktsmessig behandling startes. Det er kjent at eksponering for ACE-hemmere i 2. og 3. trimester kan gi føtotoksisitet (nedsatt nyrefunksjon, oligohydramnion og forsinket bendannelse i skallen) og neonatal toksisitet (nyresvikt, hypotensjon og hyperkalemi). Oligohydramnion hos moren, som antagelig tyder på nedsatt føtal nyrefunksjon, har forekommet og kan gi leddkontraktur, deformasjoner i kraniet og underutviklede lunger. Ultralydundersøkelse av nyrer og kranium anbefales. Spedbarn bør observeres nøye mht. hypotensjon hvis moren har brukt ACE-hemmere under svangerskapet.
AmmingBegrensede farmakokinetiske data viser svært lav konsentrasjon i brystmelk. Ikke anbefalt ved amming av for tidlig fødte spedbarn og under de første få ukene etter fødselen, pga. en hypotetisk risiko for kardiovaskulære og renale effekter, og manglende klinisk erfaring. Bruk kan vurderes ved amming av eldre spedbarn, hvis nødvendig, og barnet monitoreres for bivirkninger.

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering​/​Forgiftning

SymptomerUttalt hypotensjon, som begynner ca. 6 timer etter tablettinntak, ledsaget av blokade av renin-angiotensinsystemet, og stupor. Symptomer kan inkludere sirkulatorisk sjokk, elektrolyttforstyrrelser, nyresvikt, hyperventilering, takykardi, palpitasjoner, bradykardi, svimmelhet, angst og hoste.
BehandlingSymptomatisk og støttende. Behandlingen må avbrytes og pasienten observeres nøye. Foreslåtte tiltak inkluderer fremkalling av brekninger, administrering av aktivt kull og laksativ ved nylig inntatt dose, og korreksjon av dehydrering, elektrolyttforstyrrelser og hypotensjon ved etablerte prosedyrer. Enalaprilat kan fjernes fra sirkulasjonen ved hemodialyse.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeEnalapril hydrolyseres til aktivt enalaprilat som hemmer ACE. Hemming av ACE reduserer mengden angiotensin II i plasma, som igjen gir økt reninaktivitet (pga. opphør av negativ feedback på reninfrisetting) og redusert aldosteronutskillelse. ACE er identisk med kinase II. Enalapril kan derfor også blokkere nedbrytningen av bradykinin, et potent vasopressorpeptid, men klinisk betydning er imidlertid uklar. Enalapril virker også antihypertensivt ved lav reninproduksjon. Enalapril reduserer den perifere arterielle karmotstand hos hypertonikere, men gir ingen eller ubetydelig forandring av hjertefrekvensen. Nyregjennomblødningen øker som regel, men glomerulær filtrasjon er vanligvis uforandret.
AbsorpsjonRaskt (ca. 60%) uavhengig av matinntak. Cmax av enalapril nås innen 1 time. Cmax av enalaprilat nås etter ca. 4 timer.
ProteinbindingOverstiger ikke 60%. Uten klinisk betydning.
HalveringstidCa. 11 timer. Steady state nås etter 4 dager ved normal nyrefunksjon.
MetabolismeIngen ytterligere metabolisme etter hydrolyse av enalapril.
UtskillelseBåde uomdannet enalapril (ca. 20% av dosen) og enalaprilat (ca. 40% av dosen) utskilles. Primært via nyrene.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 30°C og i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

 

Pakninger, priser og refusjon

Enalapril Sandoz, TABLETTER:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon Pris (kr) R.gr.
2,5 mg 100 stk. (blister)
560582

Blå resept

91,60 (trinnpris 91,60) C
5 mg 100 stk. (blister)
457760

Blå resept

92,10 (trinnpris 92,10) C
10 mg 100 stk. (blister)
498169

Blå resept

131,50 (trinnpris 131,50) C
20 mg 100 stk. (blister)
049899

Blå resept

162,20 (trinnpris 162,20) C

Medisinbytte

Gjelder medisinbytte (generisk bytte) i apotek. For mer informasjon om medisinbytte og byttelisten, se https:​/​/dmp.no​/​offentlig-finansiering​/​medisinbytte-i-apotek

For medisinbytte ved institusjoner henvises til §7 i Forskrift om legemiddelhåndtering for virksomheter og helsepersonell som yter helsehjelp


SPC (preparatomtale)

Enalapril Sandoz TABLETTER 2,5 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Enalapril Sandoz TABLETTER 5 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Enalapril Sandoz TABLETTER 10 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Enalapril Sandoz TABLETTER 20 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

15.05.2023


Sist endret: 16.11.2022
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)