Cabometyx

Ipsen


Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

L01E X07 (Kabozantinib)



Indikasjoner | Nye metoder | Dosering | Tilberedning | Administrering | Legemiddelfoto | Instruksjonsfilmer | Kontraindikasjoner | Forsiktighetsregler | Interaksjoner | Graviditet, amming og fertilitet | Bivirkninger | Overdosering og forgiftning | Egenskaper og miljø | Oppbevaring og holdbarhet | Andre opplysninger | Utleveringsbestemmelser | Pakninger uten resept | Pakninger, priser og refusjon | Medisinbytte | SPC (preparatomtale)

TABLETTER, filmdrasjerte 20 mg, 40 mg og 60 mg: Hver tablett inneh.: Kabozantinib-(S)-malat tilsv. kabozantinib 20 mg, resp. 40 mg og 60 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Nyrecellekarsinom (RCC):
  • Som monoterapi ved behandling av avansert RCC
    • som førstelinjebehandling hos voksne med intermediær eller dårlig prognose,
    • hos voksne etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling.
  • I kombinasjon med nivolumab som førstelinjebehandling hos voksne med avansert RCC.
Hepatocellulært karsinom (HCC):
  • Som monoterapi ved behandling av HCC hos voksne etter tidligere sorafenibbehandling.
Differensiert thyreoideakarsinom (DTC):
  • Som monoterapi ved behandling av lokalt avansert eller metastatisk DTC hos voksne, som er refraktære eller ikke kvalifisert for behandling med radioaktivt jod og har progrediert under eller etter tidligere systemisk behandling.
De regionale helseforetakenes anbefalinger

Onkologi og kolonistimulerende legemidler

Lenke til helseforetakenes anbefalinger betyr ikke at det er inngått en avtale om bruk av legemidlet, men at legemidlet står nevnt i anbefalingen. Avtaleteksten bør konsulteres før forskrivning.


Dosering

Behandlingen bør startes opp av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler.
Som monoterapi ved RCC, HCC og DTC
60 mg 1 gang daglig. Behandlingen bør fortsette så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet oppstår.
I kombinasjon med nivolumab som førstelinjebehandling ved avansert RCC
40 mg 1 gang daglig, kombinert med nivolumab i.v., enten 240 mg hver 2. uke eller 480 mg hver 4. uke. Behandlingen med kabozantinib bør fortsette inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet, mens nivolumab-behandlingen bør fortsette inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller i opptil 24 måneder uten sykdomsprogresjon.
Dosejustering
Ved mistenkte bivirkninger kan midlertidig avbrudd av behandlingen og​/​eller dosereduksjon være påkrevd. Dosereduksjoner anbefales ved bivirkninger som kan bli alvorlige eller ikke er tolererbare dersom de vedvarer. Ved monoterapi anbefales først dosereduksjon til 40 mg​/​dag, og deretter til 20 mg​/​dag. Avbrudd er anbefalt for håndtering av CTCAE-toksisitet grad ≥3 eller ikke-tolererbar grad 2-toksisitet. Brukt i kombinasjon med nivolumab anbefales dosereduksjon av kabozantinib til 20 mg 1 gang daglig, og deretter til 20 mg annenhver dag. Behandlingsavbrudd er anbefalt for håndtering av ALAT eller ASAT >3 × ULN, men ≤10 × ULN uten samtidig total bilirubin ≥2 × ULN. Ved nedgang til grad ≤1 kan behandling gjenopptas med redusert dose. Hvis bivirkningen ikke avtar, eller ALAT eller ASAT >10 × ULN eller > 3 × ULN med samtidig total bilirubin ≥2 × ULN, må kabozantinib seponeres permanent. Ettersom de fleste bivirkninger oppstår tidlig, bør pasienten følges tett de første 8 behandlingsukene.
Glemt dose Glemt dose bør ikke tas dersom det er <12 timer til neste dose.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt leverfunksjon. Ingen doseanbefaling kan gis ved moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) pga. begrensede data. Nøye overvåkning anbefales. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) pga. manglende klinisk erfaring.
  • Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktighet bør utvises ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, da sikkerhet og effekt ikke er fastslått.
  • Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen doseringsanbefalinger kan gis.
  • Eldre: Ingen dosejustering nødvendig.
  • Nedsatt hjertefunksjon: Begrensede data. Spesifikke doseringsanbefalinger kan ikke gis.
Administrering Det bør ikke spises noe i minst 2 timer før og 1 time etter inntak. Forsiktighet utvises ved inntak av grapefruktjuice, se Interaksjoner. Skal svelges hele. Skal ikke knuses.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Hepatotoksisitet: Unormale leverfunksjonstester (ALAT, ASAT og bilirubin) er hyppig sett ved monoterapi, og enda hyppigere ved kombinasjonsbehandling med nivolumab ved avansert RCC (ASAT/ALAT grad 3 og 4). Leverenzymer bør overvåkes før behandlingsstart, samt nøye og regelmessig under behandling. Ved forverrede leverfunksjonstester med mulig relasjon til behandlingen bør anbefalte doseendringer følges for begge preparatene. Sjeldne tilfeller av vanishing bile duct-syndrom er sett. Immunologiske sjekkpunkthemmere ble gitt, enten før eller samtidig med kabozantinib i alle tilfeller. Leverencefalopati: Hos HCC-pasienter med kompromittert lever kan ikke-hepatiske effekter (diaré, oppkast, nedsatt appetitt, elektrolyttforstyrrelser) utgjøre faktorer for utvikling av leverencefalopati. Det bør overvåkes for tegn​/​symptomer på dette. Perforeringer og fistler: Alvorlige GI-perforeringer og fistler, av og til fatale, er sett. Ved inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, peritonitt, divertikulitt eller appendisitt), svulstinfiltrasjon i mage-tarmkanalen eller komplikasjoner fra tidligere gastrointestinal kirurgi (spesielt assosiert med forsinket eller ufullstendig tilheling), bør pasienten vurderes nøye før oppstart av behandling, og senere overvåkes nøye for symptomer på perforeringer og fistler, inkl. abscesser og sepsis. Vedvarende eller tilbakevendende diaré under behandling kan være en risikofaktor for utvikling av analfistel. Bør seponeres ved gastrointestinal perforasjon eller fistler som ikke lar seg behandle adekvat. Gastrointestinale sykdommer: Diaré, kvalme/oppkast, nedsatt appetitt og stomatitt/smerter i munnen er vanlige GI-hendelser. Rask behandling, inkl. støttebehandling med antiemetika, antidiarroika eller antacida, bør innføres for å hindre dehydrering, elektrolyttubalanse og vekttap. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante GI-bivirkninger. Tromboemboliske hendelser: Venøs og arteriell tromboembolisme (inkl. fatal) er sett. Brukes med forsiktighet ved risiko for eller tidligere tromboembolisme. Pasienter med tidligere infiltrasjon til portvene har høyere risiko for portvenetrombose. Bør seponeres ved utvikling av akutt myokardinfarkt eller klinisk signifikante tromboemboliske komplikasjoner. Blødning: Alvorlige blødninger (inkl. fatale) er sett. Ved tidligere alvorlige blødninger bør pasienten vurderes nøye før behandlingsoppstart. Bør ikke gis ved alvorlig blødning eller risiko for dette. Aneurismer og arteriedisseksjoner: VEGF-hemmere kan fremme dannelsen av aneurismer og​/​eller arteriedisseksjoner hos pasienter med eller uten hypertensjon. Før oppstart bør risikoen vurderes nøye ved risikofaktorer som hypertensjon eller aneurisme i anamnesen. Trombocytopeni: Er sett. Blodplatenivå bør overvåkes under behandling, og dose endres iht. alvorlighetsgrad av trombocytopeni. Komplikasjoner med sårtilheling: Er sett. Behandling skal stoppes minst 28 dager før planlagt kirurgi hvis mulig. Beslutning om å gjenoppta behandlingen etter kirurgi bør baseres på vurdering av tilstrekkelig sårtilheling. Bør seponeres ved sårtilhelingskomplikasjoner som krever medisinsk intervensjon. Hypertensjon (inkl. hypertensiv krise): Er sett. Blodtrykk bør være velkontrollert før oppstart. Blodtrykket skal overvåkes tidlig og regelmessig, og egnet antihypertensiv behandling gis etter behov. Ved vedvarende hypertensjon til tross for antihypertensiv behandling, bør kabozantinibbehandlingen midlertidig seponeres til blodtrykket er under kontroll. Deretter kan kabozantinib gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres ved alvorlig og vedvarende hypertensjon, til tross for antihypertensiv behandling og reduksjon i kabozantinibdosen. Ved hypertensiv krise bør kabozantinib seponeres. Kjeveosteonekrose (ONJ): Er sett. Munnhuleundersøkelse bør utføres før og med jevne mellomrom under behandling. Råd om munnhygiene bør gis. Behandlingen bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt dentalkirurgi​/​invasiv tannbehandling. Forsiktighet utvises ved bruk av legemidler forbundet med ONJ, f.eks. bisfosfonater. Preparatet seponeres ved ONJ. Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom (PPES): Er sett. Ved alvorlig PPES bør det vurderes å avbryte kabozantinibbehandlingen. Kan gjenopptas med en lavere dose når PPES er gått tilbake til grad 1. Proteinuri: Er sett. Urinprotein bør måles regelmessig under behandling. Bør seponeres ved utvikling av nefrotisk syndrom. Posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES): Er sett. Behandlingen bør seponeres ved PRES. Forlenget QT-intervall: Bør brukes med forsiktighet ved tidligere QT-forlengelse, ved bruk av antiarytmika eller ved relevant eksisterende hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser. Regelmessig EKG-overvåkning og elektrolyttmåling (serumkalsium, -kalium og -magnesium) bør vurderes. Thyreoideadysfunksjon: Laboratoriemåling av thyreoideafunksjonen ved baseline, og regelmessig og nøye overvåkning under hele behandlingen, anbefales hos alle pasienter. Ved eksisterende hypotyreoidisme/hypertyreoidisme gis behandling iht. vanlig medisinsk praksis før oppstart av behandling med kabozantinib, det samme gjelder ved utvikling av thyreoideadysfunksjon. Unormale biokjemiske laboratorietester: Økt forekomst av elektrolyttforstyrrelser (inkl. hypo- og hyperkalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi, hyponatremi) er sett. Hyppigere frekvens og​/​eller økt alvorlighetsgrad av hypokalsemi, inkl. grad 3 og 4, er sett hos pasienter med thyreoideakarsinom sammenlignet med pasienter med andre krefttyper. Overvåkning av biokjemiske parametre anbefales, og ved behov igangsetting av passende tilleggsbehandling iht. standard klinisk praksis. Tilfeller av leverencefalopati ved HCC kan tilskrives utviklingen av elektrolyttforstyrrelser. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante avvik. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. tablett, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning. Kan gi tretthet og svakhet, og forsiktighet bør derfor utvises ved bilkjøring og bruk av maskiner.

Interaksjoner

Effekt av andre legemidler på kabozantinib: CYP3A4-hemmere og -induktorer: Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere, da plasmaeksponeringen for kabozantinib kan øke. Kronisk samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer bør unngås, da plasmaeksponeringen for kabozantinib kan reduseres. Alternativt legemiddel uten eller med minimalt potensiale for å indusere​/​hemme CYP3A4 bør vurderes. MRP2-hemmere: Kabozantinib er et MRP2-substrat in vitro. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av MRP2-hemmere, da det kan gi økt plasmakonsentrasjon av kabozantinib. Midler som øker utskillelse av gallesyre: Legemidler som øker utskillelse av gallesyre, slik som kolestyramin og kolesevelam, kan påvirke absorpsjon (eller reabsorpsjon) av kabozantinib, og potensielt gi redusert eksponering. Klinisk betydning er ikke kjent. Effekt av kabozantinib på andre legemidler: Effekten på farmakokinetikken til prevensjonshormoner er ikke undersøkt. Uendret svangerskapsforebyggende effekt kan ikke garanteres. Effekten på farmakokinetikken til warfarin er ikke undersøkt. Interaksjon er mulig, og INR-verdier bør overvåkes. P-gp-substrater: Kabozantinib kan potensielt øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte P-gp-substrater. Pasienten bør advares mot å ta et P-gp-substrat under behandlingen.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetFertile kvinner må rådes til å unngå graviditet under behandling. Partnere til mannlige pasienter må unngå graviditet. Pasienter av begge kjønn og deres partnere må bruke sikker prevensjon under og i minst 4 måneder etter behandling. Da oral prevensjon muligens ikke kan anses som en sikker prevensjonsmetode, bør den brukes sammen med annen metode, som f.eks. barrieremetode. Ingen studier på bruk hos gravide. Dyrestudier har vist embryoføtale og teratogene effekter. Potensiell human risiko er ukjent. Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke klinisk tilstand nødvendiggjør behandling.
AmmingUkjent om kabozantinib og​/​eller metabolitter utskilles i morsmelk. Pga. potensiell risiko for spedbarnet skal mødre slutte å amme under og i minst 4 måneder etter endt behandling.
FertilitetIngen data. Basert på prekliniske sikkerhetsfunn, kan fertilitet hos begge kjønn reduseres. Både menn og kvinner bør anbefales å søke råd og vurdere oppbevaring av egg​/​sædceller før behandling.

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering​/​Forgiftning

SymptomerIkke fastslått.
BehandlingVed mistenkt overdose skal kabozantinib seponeres og støttebehandling igangsettes. Metabolske kliniske laboratorieparametre bør måles minst ukentlig eller som ansett klinisk hensiktsmessig for å vurdere mulige endringer. Bivirkninger forbundet med overdosering skal behandles symptomatisk.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeHemmer flere reseptortyrosinkinaser (RTK) involvert i tumorvekst og angiogenese, patologisk benremodellering, legemiddelresistens og metastatisk progresjon av kreft. Kabozantinib hemmer reseptorene MET (hepatocyttvekstfaktor-reseptorprotein) og VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor). I tillegg hemmer kabozantinib andre tyrosinkinaser, inkl. RET, ROS1, TYRO3, MER, GAS6-reseptoren (AXL), stamcellefaktorreseptoren (KIT), TRKB, FMS-lignende tyrosinkinase-3 (FLT3) og TIE-2.
AbsorpsjonTmax er 3-4 timer. En andre absorpsjonstopp etter ca. 24 timer tyder på enterohepatisk resirkulering. Fettrik mat øker Cmax- og AUC-verdiene moderat (hhv. 41% og 57%). Ingen informasjon om effekten av mat inntatt 1 time etter administrering. Bioekvivalens mellom kapsel- og tablettformuleringer er ikke påvist.
Proteinbinding≥99,7% in vitro.
FordelingVd ca. 212 liter i det sentrale kompartment.
HalveringstidTerminal t1/2 ca. 110 timer. Steady state oppnås etter ca. 15 dager. Gjennomsnittlig clearance (Cl​/​F) ved stabiltilstand er anslått til 2,48 liter​/​time.
MetabolismeHovedsakelig via CYP3A4, men også via CYP2C9. 4 metabolitter er funnet i plasma.
UtskillelseVia feces (54%) og urin (27%).

 

Pakninger, priser og refusjon

Cabometyx, TABLETTER, filmdrasjerte:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon Pris (kr) R.gr.
20 mg 30 stk. (boks)
118175

H-resept

72 522,60 C
40 mg 30 stk. (boks)
126777

H-resept

72 522,60 C
60 mg 30 stk. (boks)
111502

H-resept

72 522,60 C

SPC (preparatomtale)

Cabometyx TABLETTER, filmdrasjerte 20 mg

Cabometyx TABLETTER, filmdrasjerte 40 mg

Cabometyx TABLETTER, filmdrasjerte 60 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

06.10.2023


Sist endret: 12.01.2024
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)